2023 年 5 月 31 日，FDA（美国食品药品监督管理局）批准奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙用于致病或疑似致病BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的一线治疗。iRF帝国网站管理系统
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▲FDA批准奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙用于致病或疑似致病BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗iRF帝国网站管理系统
阿斯利康肿瘤事业部执行副总裁Dave Fredrickson表示：“对于BRCA突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者，对新的一线治疗选择存在严重的未满足需求，这一批准强调了BRCA检测在转移性患者诊断中的重要性。我们期待奥拉帕利联合阿比特龙在早期治疗中为患者带来获益。”iRF帝国网站管理系统
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前列腺癌是男性第二常见的癌症，也是全球男性癌症死亡的第五大原因。2020 年前列腺癌发病率为 140 万，死亡人数为 37.5 万人。据估计，2023年美国将有 288,300 例新发病例和 34,700 例死亡病例。
前列腺癌的发展通常由名为雄激素的男性性激素驱动，包括睾酮。在mCRPC患者中，通常使用雄激素剥夺疗法来阻断男性性激素的作用，但前列腺癌仍会生长并扩散到身体的其他部位。大约 10-20% 的晚期前列腺癌男性会在五年内发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少有 84% 的男性在CRPC诊断时会有转移。在CRPC诊断时没有转移的患者中，33% 可能在两年内发生转移。iRF帝国网站管理系统
临床试验中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）接受一线治疗后的中位总生存期（OS）约为 3 年；真实世界中，仅半数患者能接受疗效较好的一线治疗，中位OS不到 2 年。mCRPC患者生存结局的改善仍是未被满足的临床需求。iRF帝国网站管理系统
奥拉帕利是全球首个上市的PARP抑制剂，也是首个利用DNA损伤修复通路缺陷“杀死”癌细胞的靶向治疗药物。
早在 2021 年 5 月 21 日，FDA批准奥拉帕利单药用于携带致病或疑似致病胚系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者，这些患者在接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后出现进展。
▲FDA批准奥拉帕利用于治疗携带致病或疑似致病胚系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者，这些患者在接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后出现进展iRF帝国网站管理系统
2021 年 6 月 18 日，奥拉帕利获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药治疗携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，并且该适应证已被正式纳入《国家基本医疗保险、工伤和生育保险药品目录（2022年）》。这是奥拉帕利继卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌适应证后，又一被纳入医保的适应证，极大提高了药物可及性，更多晚期前列腺癌患者将从奥拉帕利的治疗中持续获益。iRF帝国网站管理系统
大多数的DNA损伤可以通过DNA损伤应答得到及时有效的修复。DNA双链断裂是严重的DNA损伤，其修复主要依赖于HRR。HRR以同源DNA序列作为模板合成新的 DNA 序列，该过程高度保真并需要多种关键蛋白参与，如BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D、RAD54L等。在同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）时 ，细胞通过非同源末端连接（non-homologous end-joining，NHEJ）的方式直接连接DNA双链断裂的末端来介导修复过程，这一过程可能引起断裂位点或周围DNA序列的缺失或突变，造成基因组不稳定。25%-30% 的前列腺癌患者携带有HRR基因突变，HRR基因突变中约半数为胚系突变。一项研究对 2792 例mCPRC患者行肿瘤组织NGS检测发现，27.9% 的患者存在HRR基因突变，其中携带BRCA2基因突变的患者比例为 8.7% ，携带ATM基因突变的患者比例为 5.9% ，携带BRCA1基因突变的患者比例为 1.0% 。
PROpel是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，纳入 796 例雄激素剥夺治疗（ADT）失败的mCRPC成人患者，这些患者既往未接受阿比特龙治疗、有影像学确认的至少一个转移性病灶、不考虑HRR状态。既往接受过多西他赛的患者可以入组。患者按1：1比例随机分配接受奥拉帕利（300 mg，每日两次）+阿比特龙（1000 mg，每日一次）或安慰剂+阿比特龙（1000 mg，每日一次），联合泼尼松或泼尼松龙（5 mg，每日两次）。主要终点为研究者评估的rPFS，OS是关键次要终点。预先计划分析中，研究者依据肿瘤组织和循环肿瘤DNA检测结果来判断患者的HRR突变状态。
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此次获批主要基于PROpel（NCT03732820）研究的疗效数据。在意向治疗（ITT）人群中观察到，与安慰剂+阿比特龙相比，奥拉帕利+阿比特龙的rPFS有统计学意义的显著改善。
BRCAm亚组共 85 名患者，占 ITT人群的 11% 。在BRCAm亚组中进行的探索性分析证实：奥拉帕利+阿比特龙的中位rPFS显著获益（HR 0.24，95%CI 0.12-0.45）——奥拉帕利+阿比特龙的中位rPFS尚未达到，安慰剂+阿比特龙 rPFS为 8 个月（95%CI，6-15）。此外，BRCAm亚组中OS数据证实：奥拉帕利+阿比特龙的OS也有获益（HR 0.30，95%CI 0.15-0.59）——奥拉帕利+阿比特龙OS尚未达到，安慰剂+阿比特龙OS为 23 个月（95%CI，18-34）。iRF帝国网站管理系统
▲BRCAm患者的疗效数据iRF帝国网站管理系统
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无BRCAm的患者有 711 名，占 ITT人群的 89% ，rPFS数据的HR为 0.77（95%CI，0.63-0.96），OS数据的HR为 0.92（95%CI，0.74-1.14），提示ITT人群观察到的rPFS改善主要归因于BRCAm患者。
美国杜克癌症研究的Andrew Armstrong医学博士表示：“预防或延缓影像学进展或死亡是评估癌症治疗的重要临床终点，对患者、患者家属和护理人员非常重要。PROpel结果显示，奥拉帕利联合阿比特龙具有显著的临床获益，应迅速被视为BRCA突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者的标准治疗。”
第三次数据分析结果显示的安全性和耐受性与既往分析一致，没有新的安全性信号。最常见的≥3级不良事件是贫血（16.1%）。
新增奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙用于致病或疑似致病BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗。iRF帝国网站管理系统
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与奥拉帕利单药二线治疗HRR+mCRPC不同，在联合阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙用药的检测选择上，除了常规的BRCA胚系+体系检测，ctDNA也被正式批准用于BRCA突变诊断，并可作为治疗依据。所以在一线联合治疗的人群选择上，ctDNA已经不再是组织检测的有效补充，而是可以作为独立的诊断手段。iRF帝国网站管理系统
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目前FDA批准了奥拉帕利联合治疗用于BRCA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌一线治疗。默沙东研究实验室高级副总裁、全球临床开发主管兼首席医疗官Eliav Barr表示：“我们必须创造治疗晚期癌症的新方法，并通过建立当前的标准治疗来帮助改善患者的预后。在PROpel研究中，奥拉帕利联合用药改善了BRCA突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者亚组的影像学无进展生存期和总生存期。这一批准强调了在转移性患者诊断时进行基因检测的重要性，检测结果可以帮助指导临床决策。”
[1]FDA Approves Olaparib/Abiraterone Combo for BRCA+ Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.https://www.onclive.com/view/fda-approves-Olaparib-abiraterone-combo-for-brca-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer
[2]FDA approves olaparib with abiraterone and prednisone (or prednisolone) for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-abiraterone-and-prednisone-or-prednisolone-brca-mutated-metastatic-castration
[3]Olaparib (Lynparza). Prescribing information. AstraZeneca. Updated May 2023. Accessed May 31, 2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/208558s025lbl.pdf
[4]PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).Abstract 11.Oral Abstract Session
[5]Noel Clarke, et al. Abiraterone and Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, NEJM Evidence, June 3, 2022
[6]Noel Clarke, et al. ASCO 2023 LBA 16
[7]Lynparza plus abiraterone approved in the US for the treatment of BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/lynparza-approved-in-us-for-brcam-prostate-cancer.html
